人与文化

Margaret Chu-Moyer获得著名的portobese讲师称号

Margaret是Amgen研究副总裁,是第二位获得美国化学学会和《药物化学杂志》荣誉的女性和第二位工业化学家。

当Margaret Chu-Moyer还在上高中的时候,她天生的好奇心让她爱上了化学。“我会在洗发水瓶子或牙膏上看到这些长长的科学词汇,我想知道它们是什么意思。或者我想知道为什么我吃了阿司匹林就不发烧了。到底发生了什么?这就是吸引我的地方。”

对化学塑造生物学的力量的兴趣,推动了Chu-Moyer近30年的职业生涯。这促使她现在担任安进全球研究机构的副总裁,并在最近获得了她所在领域的最高荣誉之一——菲利普·s·波特吉斯讲师职位。

药物化学领域实际上规模很小,所以我认识一些过去的讲师。很高兴名单上有更多行业代表,所以我真的很高兴。
——全球研究副总裁Margaret Chu-Moyer

该讲座由美国化学学会(ACS)的药物化学部门和《药物化学杂志》联合授予。它以杂志长期编辑的名字命名,表彰对药物化学研究有重大影响的个人。邱-莫耶于2021年8月24日在ACS秋季会议上发表了这一著名演讲。

Chu-Moyer是第11位获得讲师职位的人,是第二位女性,也是第二位来自产业界和学术界的化学家。“药物化学领域实际上规模很小,所以我认识一些过去的讲师。名单上有更多的行业代表很好,所以我真的很高兴。”

一个双重的挑战

Chu-Moyer在与一个相关领域进行了短暂的调情后,进入了化学领域。“我一开始想当药剂师,因为药剂师是买药的地方,我甚至志愿在药房工作。但有一天,当我在数药片的时候,我意识到这不是我要找的职业。我想知道药物是怎么起作用的。没人告诉我那是药理学,不是药剂学。”

在加州大学伯克利分校(UC Berkeley)完成本科学业后,她在雅培(Abbott)做了几年的实验室技术员,看看自己是否喜欢药物化学家的日常工作。她做到了,所以她完成了正式的教育,在耶鲁大学获得了有机化学博士学位。从那以后,她又去了辉瑞公司,在那里工作了16年,晋升为高级主管。

“在我职业生涯的开始,对我来说最大的挑战是‘我们如何制造这些分子?’”Chu Moyer回忆道。“我们仍然不能做我们想做的所有东西,但现在我更感兴趣的是我们应该做什么,而不是如何做。这更多的是关于分子的设计,以及为了制造一种可行的药物,分子的不同部分需要是什么样的。”

她说,这是一个双重挑战。“首先,你需要研究化合物的结构,使其对你的目标蛋白质非常具体,这样它就能与你想要的目标结合,而不是与其他所有东西结合。其次,你需要确保分子的性质在药物上是合适的。”适合性包括生物利用度等属性,因此药片不会太大,稳定性可以提供足够的保质期。你还需要一种化合物,它可以以一种坚固的、环保的方式制造,并且在体内停留的时间足够长,便于病人每天服用。

发现听起来像是我们找到了已经存在的东西,但事实并非如此。我们正在发明新的分子,这些分子以前从未被知道存在过。
——全球研究副总裁Margaret Chu-Moyer

“有时,获得正确的药物特性比与目标物正确的相互作用更难,”Chu-Moyer观察到。“当我开始我的职业生涯时,我们没有很好的分析方法来预测这些属性。如果你测试了药物,但效果不佳,你就很难弄清楚它为什么不起作用。是因为它没有被胃吸收到血液中,还是因为它代谢得太快了?我们只是不知道。现在我们有了更多的技术,可以用来描述一个分子需要如何在它的口袋里绑定,以及我们需要做什么来克服缺陷,发明正确的分子。”

Chu-Moyer更喜欢“发明”这个词,而不是其他常用的词,比如“识别”或“发现”。“Discover让人觉得我们发现了一些已经存在的东西,但事实并非如此。我们正在发明新的分子,这些分子以前从未被知道存在过。我们实际上是在说,‘这个原子应该到这里,那个原子应该到那里,’我们确切地理解为什么不同的原子需要到我们放置它们的地方。”

大分子对小分子

2009年,当Chu-Moyer离开辉瑞(Pfizer)去安进(Amgen)工作时,这一举动有点像从一个阴阳符号的一边走到另一边。一方面,辉瑞在小分子领域有着悠久的历史,当时才刚刚开始开发生物疗法。另一方面,安进公司是生物技术领域的先驱,一直在寻求向小分子领域拓展,以寻找细胞内大分子无法达到的目标。这两家公司都有其核心专长所带来的独特优势,Chu-Moyer对加入安进将这些优势结合起来的机会表示欢迎。

“安进有一种非常高的结构生物学心态,”她说。“这里的科学家在使用基于结构的设计来提高药效方面是世界级的。但当我到达时,安进仍在学习如何在其小分子中构建更多药物性质。这是我可以贡献的知识。”

像抗体这样的大分子通常起源于人类化的实验室小鼠,并在活细胞中制造。丘-莫耶观察到:“从动物身上提取的分子已经具备了在生命系统中良好运作所需的许多特性。”科学家仍然需要识别和优化最好的抗体来制造正确的药物,但大分子往往比化合物更接近终点线。

Chu-Moyer说:“对于小分子,你通过筛选确定的命中通常需要100倍或1000倍的改进,所以这是一项大量的工作。”“我们正试图维持或改进数百种标准,所以设计和选择最佳的整体分子是一个真正的平衡行为。有时我很惊讶,我们真的可以得到一个分子,可以满足我们的大多数标准。”

在她的Portoghese演讲中,chuo - moyer介绍了安进在设计KRAS G12C小分子抑制剂方面的经验和教训,KRAS G12C是在几种癌症中发现的一种难以用药的突变。

“我谈到了真正理解如何修补蛋白质目标的重要性。我想把重点放在这一点上,因为当我还是个年轻的药物化学家的时候,这一切都是关于结构和活性的关系。只要给我看这个分子,我就会想办法让它更有效我没有充分考虑蛋白质到底在做什么,它是如何工作的,因此在机械上,你要如何抑制它。我认为这在今天更重要,因为我们有更多的工具。”

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